이번 글에서는 산화인산화의 조절과 산화인산화와 관련된 기타 세부사항들에 대해 알아보도록 하자.
1. 산화인산화의 조절
다른 모든 에너지 대사처럼, 산화인산화 또한 세포의 에너지 필요에 따라 조절될 필요가 있다. 특히, 산화인산화는 호기성 생물에서 ATP의 대부분을 생성하는 반응이므로 그 조절의 중요성은 더욱 높다.
미토콘드리아의 ATP 생성 속도(호흡 속도)는 인산화의 기질인 ADP 농도에 보다 의존적이다. ADP는 Pi의 받개이므로 이러한 조절을 받개 제어(Acceptor control)라 부른다.
또한, 호흡 속도는 ATP-ADP 계의 질량작용비(Mass-action ratio)에 의해서도 조절받는다. 세포는 ATP의 농도를 ADP보다 훨씬 높게 유지하는데, 생합성 등의 대사 활동으로 ATP가 소모되어 ATP-ADP 질량작용비가 낮아지면 호흡 속도가 즉시 증가된다. 이 과정은 매우 민감해서 질량 작용비는 대부분의 세포에서 어떤 상황에서도 아주 미세한 차이만을 보인다. 즉, 세포는 항상 소비량에 맞춰 ATP 보충 속도를 조절한다.
ATP와 ADP의 농도는 호흡 사슬 이외에도 당분해, 시트르산 회로 및 다른 이화 경로를 모두 조절하는 조절 인자다. ATP, ADP에 의한 통합 조절은 각각의 대사 경로가 ATP를 경제적이고 자율적으로 생성하게끔 협동적으로 작용하도록 한다.
호기성 생물에서 산소 고갈(Ischemia) 상태가 되면 호흡 사슬은 정지되고, 양성자-구동력은 붕괴하기 시작한다. 그러면 양성자-구동력에 의해 작용하던 ATP 생성효소가 역방향으로 회전하기 시작한다. 역방향으로 회전하는 ATP 생성효소는 ATP의 가수분해를 촉매한다. 이를 막기 위해 미토콘드리아 내부에는 IF1이라 불리는 단백질 억제제가 존재한다.
IF1은 2개의 ATP 생성효소와 결합해 이합체를 형성하며 효소 작용을 억제한다. IF1의 최적 활성 pH는 6.5 이하의 약산성이다. 산소가 고갈된 상태에서 세포가 에너지를 얻는 주요 경로는 당분해와 발효인데, 이들의 산물인 피루브산과 젖산은 세포 내 환경을 산성으로 변화시킨다. 활성화된 IF1는 γ 소단위의 회전을 막아 ATP 생성효소를 억제한다.
이외에도, 저산소 환경에서 생성되는 ROS 형성을 막기 위해 PDH를 불활성화해 호흡 속도를 줄이거나 복합체 Ⅳ의 소단위를 저산소 상태 최적화 소단위로 교체하는 저산소-유도인자 HIF-1가 존재한다.
2. 미토콘드리아의 다른 기능
세포 소기관인 미토콘드리아는 에너지 생산 외에도 여러 기능을 갖는다.
정온동물인 포유류는 갈색 지방조직(Brown adipose tissue, BAT)이라 불리는 열 생성 조직을 갖는다. 갈색 지방조직의 미토콘드리아는 짝풀림 단백질 1(Uncoupling protein 1, UCP1)이라 불리는 내막 단백질을 추가로 갖는데, UCP1은 ATP 생성효소 외에도 양성자가 막사이공간에서 바탕질로 이동하는 추가 경로를 제공한다. UCP1을 통과하며 양성자-구동력은 ATP를 ATP 생성효소를 유리시키는 데 이용되지 않고 단순한 열로 방출된다. 방출된 열은 체온 유지에 이용된다.
미토콘드리아는 스테로이드 호르몬 합성이 일어나는 소기관이다. 이 반응은 중간체가 사이토크롬 P-450에 의해 수산화되는 과정을 필요로 한다. 일반적인 전자전달계의 사이토크롬 c와 다르게, 사이토크롬 P-450은 한 분자의 산소 분자에서 하나의 산소 원자는 물을 형성하고, 하나의 산소 원자는 스테롤을 수산화시키는 데 이용한다.
세포자멸사(Apoptosis)는 기관의 이익을 위해 각각의 세포가 분자적 구성요소(아미노산, 핵산 등)를 보존한 채 사멸하는 과정이다. 세포자멸사는 외부 신호, DNA 손상, 바이러스 감염, ROS 축적, 열 충격 등 다양한 스트레스 환경에 의해 개시될 수 있다. 세포자멸사의 유도에 미토콘드리아는 매우 중요한 역할을 맡는다. 스트레스 인자에 의해 세포사멸사 신호가 세포에 전해지면 미토콘드리아의 전이 세공 복합체(Permeability transition pore complex, PTPC)가 열려 외막 투과도를 증가하고, 막사이공간에 떠다니던 사이토크롬 c가 세포질로 방출된다.
방출된 사이토크롬 c 7개는 세포질의 Apaf-1(세포자멸사 단백질분해효소 활성인자-1)과 만나 아폽토솜(Apoptosome)을 형성한다. 아폽토솜은 프로캐스페이스-9을 캐스페이스-9로 활성화시키고, 캐스페이스-9는 나머지 캐스페이스들(1~8)을 활성화해 세포자멸사를 시작한다.
3. 미토콘드리아 유전자
미토콘드리아는 자신의 유전체인 원형의 DNA를 갖고 있다. 사람 미토콘드리아의 염색체는 호흡 사슬에 관련된 단백질 소단위를 암호화하는 13개의 유전자를 포함한 37개의 유전자, 16,569 bp로 구성된다. 대부분의 미토콘드리아 단백질은 핵 유전자에 의해 암호화되며, 세포질에서 미토콘드리아 내부로 유입된다. 미토콘드리아만의 독자적인 유전자는 세포 내 공생설(Endosymbiont hypothesis)을 뒷받침하는 증거 중 하나이다. 유성생식 동물에서 모든 미토콘드리아는 모계로부터 유전된다.
미토콘드리아는 ROS의 주생산자이기 때문에 미토콘드리아 유전체(Genome)는 ROS에 가장 많이 노출된다. 또한, 미토콘드리아 DNA 복제는 핵 DNA 복제보다 덜 정교하고, DNA 손상 복구도 효과적이지 않다. 때문에 미토콘드리아 유전체 손상은 시간이 지남에 따라 축적된다. 이 손상은 각각의 미토콘드리아마다 다르게 나타난다. 즉, 한 세포 안의 개개의 미토콘드리아가 모두 다른 변이를 가질 수도 있다는 뜻이다. 이런 이종형질(Heteroplasmy)은 질병을 유발하는 원인이 되기도 한다.특히, 제 2형 당뇨병은 췌장 β 세포 미토콘드리아 tRNA 유전자 손상으로부터 야기될 수 있다.
이번 글에서는 산화인산화의 조절과 미토콘드리아의 여러 가지 기능에 대해 알아보았다. 다음 글에서부터는 지금까지 배운 이화 경로와 대비되는 동화 경로에 대해 하나씩 다뤄보도록 하자.
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