[생화학] 당분해와 포도당신생성 조절 (Regulation of Glycolysis and Gluconeogenesis)

포유동물에서 포도당신생성(Gluconeogenesis)은 주로 간에서 일어난다. 포도당신생성의 목적은 글리코젠 저장이 고갈되어 포도당의 공급이 불가능할 때 다른 조직으로 포도당을 제공하기 위함이다. 앞서 배웠던 당분해와 포도당신생성의 차이를 생각해보자. 포도당신생성은 단순히 당분해의 역반응이 아닌, 3개의 우회 반응이 존재한다. 나머지 7개 반응은 매우 가역적이다. 대사경로의 조절때 배웠던 내용을 떠올려보자. 당분해와 포도당신생성 조절의 핵심 단계는 비가역적인 3개의 반응이다.

 

우회 경로 중 하나인 6-인산 과당 ↔ 1, 6-이중인산 과당 반응은 당분해와 포도당신생성에서 각각 다음과 같다.

 

$ ATP + 6$-$인산 과당 \rightarrow ADP + 1,6$-$이중인산 과당 $

$ 1,6$-$이중인산 과당 + H_2O \rightarrow 6$-$인산 과당 + P_i $

 

만약 두 반응이 동시에 일어난다면, 두 반응의 합은 다음과 같다.

 

$ ATP + H_2O \rightarrow ADP + P_i + 열 $

 

두 반응이 동시에 일어나는 것은 생물학적으로 아무런 의미 없이 ATP를 낭비하는 낭비 회로(Futile cycle)다. (다만, 이러한 회로가 유용한 경우가 있을 수 있어 기질 회로(Substrate cycle)라고 불리기도 함.)

 

이번 글에서는 당분해의 핵심 세 단계에 대한 조절 양상을 시작으로, 당분해와 포도당신생성의 통합 조절에 대해 다뤄보도록 하자. 당분해와 포도당신생성을 함께 공부하는 것이 도움이 될 것이다.

 

본 글에서 다루는 범위

 

1. 당분해와 포도당신생성의 3가지 핵심 단계 조절

 

1) 포도당 → 6-인산 포도당

 

당분해에서 위 반응은 육탄당인산화효소에 의해 이뤄진다. 육탄당인산화효소는 4가지 동종효소(Isomerase)가 있다. 육탄당인산화효소 Ⅰ~Ⅲ은 근육의 육탄당인산화효소이고, 이 중 주요한 것은 육탄당인산화효소 Ⅱ다. 반면, 간에서는 육탄당인산화효소 Ⅳ가 주요하다.

 

육탄당인산화효소 Ⅱ는 포도당에 높은 친화력을 갖고 있다. 때문에, 적은 포도당 농도(대개 근육의 포도당 농도는 혈중보다 낮다)에서도 효소는 쉽게 포화되고, 빠르게 최대 속도에 다다를 수 있다. 또한 육탄당인산화효소 Ⅱ(그리고 동종효소인 Ⅰ)는 6-인산 포도당에 의해 저해를 받아 6-인산 포도당 농도가 정상 수준 이상으로 높아질 경우 6-인산 포도당을 덜 생성하도록 한다.

 

반면, 육탄당인산화효소 Ⅳ는 간의 특수성 때문에 근육의 육탄당인산화효소(Ⅰ~Ⅲ)와는 두 가지 다른 점이 있다.

 

첫째로, 육탄당인산화효소 Ⅳ가 포화되는 지점(최고 속도에 다다르는 지점)에서의 포도당 농도가 혈중 포도당 농도보다 훨씬 높다. 간세포에는 매우 효율적인 포도당 수송체가 존재해 혈액과 거의 같은 포도당 농도를 유지하므로, 육탄당인산화효소 Ⅳ는 혈당 변화에 바로 조절받을 수 있다.

육탄당인산화효소들 간 반응 속도 그래프.

고혈당 상황에서 포도당은 간세포로 들어가 빠르게 6-인산 포도당으로 전환된다. 여기서 혈당이 더 높아져도, 육탄당인산화효소 Ⅳ의 반응 속도는 똑같이 높아지기 때문에 6-인산 포도당으로의 전환 속도는 빨라진다. 반대로, 저혈당 상황에서 육탄당인산화효소 Ⅳ의 반응 속도는 현저히 떨어지게 되고, 때문에 포도당은 육탄당인산화효소 Ⅳ에 붙들리기 전 다시 혈액으로 빠져나갈 수 있다.

 

둘째로, 육탄당인산화효소 Ⅳ는 6-인산 포도당에 의해 억제되지 않는다. 대신, 간에 존재하는 특이적인 조절단백질에 의해 저해를 받는다. 조절단백질과 육탄당인산화효소 Ⅳ의 결합은 6-인산 과당에 의해 강화되고, 다시 포도당에 의해 조절단백질과 육탄당인산화효소 Ⅳ의 결합은 분리된다.

 

	6-인산 과당	포도당
육탄당인산화효소 Ⅳ와 조절단백질 결합	강화	약화
육탄당인산화효소 Ⅳ 활성	약화	강화

 

혈당이 높아지면 포도당은 간으로 유입되고, 이는 육탄당인산화효소 Ⅳ를 활성화시켜 당분해과정을 일으킨다. 혈당이 줄어들면 포도당은 간으로 유입되지 않고, 당분해 과정의 산물인 6-인산 과당이 육탄당인산화효소 Ⅳ와 조절단백질의 결합을 강화해 효소 작용을 저해한다. 간에서 과당의 분해 경로가 6-인산 과당이 아닌 1-인산 과당을 경유했던 것을 기억하는가? 이는 6-인산 과당이 간에서 당분해 경로를 조절하는 중요한 역할을 하기 때문이다.

육탄당인산화효소 Ⅳ의 작용

간세포에서 육탄당인산화효소 Ⅳ와 조절단백질 결합체는 핵 내에 존재하며, 다른 당분해 효소들과 격리되어 있다. 세포질 내 포도당 농도가 올라가면 핵공을 통해 핵 내 포도당 농도도 함께 높아지고, 핵 내에서 육탄당인산화효소 Ⅳ와 조절단백질의 결합이 분리되면 육탄당인산화효소 Ⅳ는 핵 밖으로 나가 당분해 과정을 시작한다.

 

 

2) 6-인산 과당 → 1, 6-이중인산 과당

 

[ATP]에 따른 PFK-1 활성

당분해에서 위 반응은 인산 과당 인산화효소-1(PFK-1)에 의해 촉진된다. PFK-1은 또한 인산화효소이므로 ATP를 기질로 갖는다. 세포 내에서 ATP가 생성되는 속도가 소비되는 속도보다 빠르다면, 즉 [ATP]가 높아지면 ATP는 6-인산 과당의 효소 친화력을 낮춰 PFK-1을 억제한다. 반대로, [ADP] 혹은 [AMP]가 높아지면 PFK-1의 활성은 올라간다.

 

당분해와 포도당신생성 조절 인자

또한, TCA 회로의 중간체인 시트르산도 PFK-1의 활성을 조절한다. 고농도의 시트르산은 PFK-1를 억제해 당분해 과정을 저해한다.

 

포도당신생성에서 위 반응은 FBPase-1에 의해 촉매된다. FBPase-1은 PFK-1과는 반대로 AMP에 의해 억제된다.

 

2, 6-이중인산 과당 분자

간은 체내의 혈당을 조절하는 중요한 기관이다. 간에서 당분해와 포도당신생성은 보다 엄격하게 조절되는데, 이때 이용되는 물질이 2,6-이중인산 과당(Fructose 2,6-bisphosphate)이다. 2,6-이중인산 과당은 위 그림의 AMP처럼 당분해를 활성화하고, 동시에 포도당신생성을 억제한다. 다만, 다른 조절 인자와 다르게 2,6-이중인산 과당이 없을 경우 당분해가 아예 일어나지 않는다. (다른 인자(AMP 등)가 그저 활성을 높이는 역할만 하는 것과는 대조된다.)

 

당분해와 포도당신생성에서 2,6-이중인산 과당(F26BP)의 역할

2,6-이중인산 과당의 농도는 그것의 생성과 분해 속도에 의해 결정된다. 2,6-이중인산 과당은 인산 과당 인산화효소-2(PFK-2)에 의해 생성되고, 다시 2,6-이중인산 과당 인산염분해효소(FBPase-2)에 의해 분해된다. 두 효소는 하나의 단백질에 있는 2개의 효소 활성 자리다. 두 활성의 균형은 혈당을 조절하는 호르몬인 인슐린(Insulin)과 글루카곤(Glucagon)에 의해 조절된다.

 

2,6-이중인산 과당 농도의 조절

PFK-2/FBPase-2 단백질은 앞서 말했듯 두 가지 활성을 한 단백질에 모두 갖는다. 글루카곤은 cAMP를 합성하는 아데닐산 고리화효소를 활성화하는데, cAMP는 PFK-2/FBPase-2 단백질로 인산기를 전달한다. 즉, 글루카곤은 PFK-2/FBPase-2 단백질을 인산화시킨다. 인산화된 단백질은 FBPase-2 활성이 증가하고, PFK-2 활성이 억제된다. 따라서 2,6-이중인산 과당의 농도가 줄어들고, 당분해를 억제하며, 포도당신생성을 촉진한다.

 

인슐린은 반대로 PFK-2/FBPase-2 단백질로부터 인산기를 제거하는 인산단백질 인산염분해효소를 활성화해 PFK-2의 활성을 높이고 2,6-이중인산 과당의 농도를 높인다.

 

	글루카곤	인슐린
PFK-2/FBPase-2	FBPase-2 활성	PFK-2 활성
2,6-이중인산 과당 농도	감소	증가
당분해	억제	촉진
포도당신생성	촉진	억제
혈당	증가	감소

 

한 가지 더, 2,6-이중인산 과당의 농도를 높이는 물질이 하나 더 있다. 인산 오탄당 경로의 산물인 5-인산 자일룰로스다. 고탄수화물 식이를 했을 경우, 인산 오탄당 경로가 진행돼 5-인산 자일룰로스의 농도가 높아지는데, 이는 다시 당분해 과정을 촉진한다. 증가된 당분해는 아세틸-CoA의 농도를 증가시킨다. 인산 오탄당 경로의 산물인 NADPH와 아세틸-CoA는 지방산 합성의 개시 산물이다. 즉, 고탄수화물 식이는 지방산 합성을 촉진한다. 밥을 많이 먹으면 살이 찌는 것은 바로 이러한 조절 기전 때문이다.

 

 

3) 인산엔올피루브산 → 피루브산

 

당분해에서 위 반응은 피루브산 인산화효소(Pyruvate kinase)에 의해 이뤄진다. 피루브산 인산화효소는 3가지 동종효소가 존재한다. 모든 종류의 피루브산 인산화효소는 높은 농도의 ATP, 아세틸-CoA, 긴사슬 지방산 등 고에너지 상황에서 저해받는다.

 

반면, 간의 피루브산 인산화효소(L형)는 인산화에 의해 추가로 조절을 받는다. 앞서 글루카곤이 PFK-2/FBPase-2 단백질을 인산화했던 것을 기억하는가? 글루카곤은 동시에 간의 피루브산 인산화효소도 인산화시키고, 피루브산 인산화효소는 불활성화되어 당분해를 저해한다.

피루브산 인산화효소의 조절

반면, 포도당신생성에서 위 반응은 보다 복잡한 우회 경로를 이용한다는 것을 기억하자.

 

포도당신생성의 첫반응은 피루브산이 피루브산 카복실화효소에 의해 옥살아세트산으로 변환되는 것이다. 피루브산의 다른 대사 운명인 아세틸-CoA는 그 양이 많을 경우 더이상 피루브산이 아세틸-CoA로 산화되지 않고, 옥살아세트산으로 변환되어 포도당신생성을 시작하도록 한다.

아세틸-CoA에 의한 피루브산 대사 조절

 

 

2. 당분해와 포도당신생성 전사 조절

 

앞서 논의했던 대사 조절은 입체다른자리 조절 효과, 인산화, 조절 단백질 등 효소의 촉매 활성을 조절하는 것이었다. 이제부터는 세포 내 효소 분자의 수를 조절하는, 특히 전사 조절에 대해 논의해보도록 하자.

 

앞서 언급했던 5-인산 자일룰로스는 인산단백질 인산염분해효소(PP2A)를 활성화한다. 세포질에서 PP2A는 탄수화물 대사에 중요한 전사인자인 ChREBP를 탈인산화하고, 전사인자는 핵 내로 유입된다. 다시, 핵 내로 유입된 ChREBP는 핵 내 PP2A에 의해 인산기가 하나 더 떨어지고, 인산기가 모두 제거된 ChREBP는 M1x와 결합해 다양한 효소(피루브산 인산화효소, 지방산 생성효소, 아세틸-CoA 카복실화효소 등)의 합성을 유발한다.

전사인자 ChREBP에 의한 유전자 조절 기전

인슐린, 글루카곤도 SREBP-1c, CREB, FOXO1 등의 전사인자를 활성화시켜 당분해와 포도당신생성 경로를 조절한다.

 

 

정리하자. 당분해와 포도당신생성 조절은 다양하게 조절된다. 효소 촉매 활성은 포도당신생성에서 우회경로가 진행되는 세 단계에서 주로 조절되고, ATP, AMP, 시트르산, 아세틸-CoA 등 다양한 조절 인자가 이용된다. 당분해와 포도당신생성은 또한 전사 조절을 통해 조절되기도 한다.

---

오늘 배운 내용