아미노산으로부터 분리된 아미노기는 다른 질소 화합물 합성에 이용되지 않으면 모두 배설되어야 한다. 대부분의 육상 동물은 아미노기를 요소(Urea)의 형태로 배설하는 요소 배출(Ureotelic) 생물이다. 대부분의 수생 동물은 암모니아를 그대로 배설하고, 조류와 파충류는 요산(Uric acid)의 형태로 배설한다. 이번 글에서는 요소 배설을 위한 요소 회로(Urea cycle)에 대해 다뤄보도록 하자.
1. 요소 회로
간외 조직과 근육에서 아미노산의 분해로 생성된 아미노기는 알라닌, 글루타민의 형태로 간으로 유입된다. 간에서 아미노기는 α-케토글루타르산에 전달되어 글루탐산의 형태로 운반된다. 글루탐산은 간의 미토콘드리아로 들어가고, 미토콘드리아 안에서 글루탐산은 다시 아미노기를 방출한다.
간 미토콘드리아에서 방출된 아미노기의 운반체 중 하나는 아스파트산(Aspartate)이다. 시트르산 회로의 중간체인 옥살아세트산(Oxaloacetate)은 아스파트산의 α-케토산이다. 글루탐산과 α-케토글루타르산, 알라닌과 피루브산의 관계와 똑같다고 생각하면 된다.
이제 요소 회로의 세부적인 단계에 대해 알아보도록 하자.
1) 요소 회로 준비기 : 아미노기의 분리
글루탐산 탈수소효소(Glutamate dehydrogenase)에 의해 글루탐산에서 아미노기가 분리된다. 일부 글루탐산은 옥살아세트산에 아미노기를 넘겨주어 아스파트산을 생성하기도 하는데, 이 과정은 아스파트산 아미노기전달효소(Aspartate aminotransferase)에 의해 촉매 된다. 혹은 일부 암모니아는 간문맥(Portal vein)을 통해 바로 간 미토콘드리아로 유입되기도 한다.
2) 요소 회로 준비기 : 카바모일인산의 형성
공급원과 무관하게, 간의 미토콘드리아에서 암모늄 이온은 신속하게 이산화탄소(중탄산염, HCO3-)와 만나 결합해 카바모일 인산을 형성한다. 이 과정은 카바모일인산 합성효소 Ⅱ(Carbamoyl phosphate synthatase Ⅰ, Ⅱ는 피리미딘 생합성에 이용되는 세포질형 효소다.)에 의해 촉매된다.
카바모일 인산 합성효소 Ⅰ은 2분자의 ATP를 소모한다. 1분자의 ATP는 중탄산염을 인산화시켜 암모늄 이온과 결합해 카르밤산염(Carbamate)을 생성하는 데 쓰이고, 다른 1분자의 ATP는 카르밤산염을 인산화시켜 카바모일인산을 형성하는 데 쓰인다.
3) 요소회로 1단계 : 시트룰린의 형성
생성된 카바모일인산의 카바모일기는 오르티닌 트랜스카바모일레이스(Ornithine transcarbamoylase)에 의해 오르니틴(Ornithine)에 전달되어 시트룰린(Citrulline)을 형성한다. 오르니틴과 시트룰린은 20종의 표준 아미노산에 속하지 않는 비표준 아미노산이다.
4) 요소회로 2단계 : 아르지니노석신산의 형성
시트룰린은 간의 미토콘드리아에서 세포질로 이동한 후, 아르지니노석신산 합성효소(Argininosuccinate synthatase)에 의해 촉매되는 두 가지 반응을 거친다; 우선, 시트룰린에 AMP가 붙어 시트룰릴-AMP 중간체를 형성한다. 이 과정에서 ATP 2개 분량의 에너지가 소모된다.
그 후, 시트룰릴-AMP 중간체는 아스파트산과 결합해 아르지니노석신산(Argininosuccinate)을 형성한다. 이때 아스파트산은 간의 미토콘드리아 내부에서 생성되어 세포질로 이동한 것이다.
5) 요소 회로 3단계 : 아르지니노석신산의 분해
아르지니노석신산은 아르지니노석시네이스(Argininosuccinase)에 의해 아르지닌과 퓨마르산으로 절단된다. 이 과정은 요소 회로에서 유일한 가역 단계다. 분리된 퓨마르산은 다시 간의 미토콘드리아로 들어가 시트르산 회로로 유입된다. 아르지닌은 오르니틴, 시트룰린과는 다르게 20종의 표준 아미노산에 속한다는 것을 유의하라.
6) 요소 회로 4단계 : 요소의 분리
아르지닌분해효소(Arginase)에 의해 아르지닌은 오르니틴과 요소(Urea)로 절단된다. 생성된 오르니틴은 다시 간의 미토콘드리아 안으로 들어가 카바모일기를 전달받아 요소회로를 수행한다. 요소는 배설 경로를 따라 배설된다.
2. 요소 회로의 연결
요소 회로와 시트르산 회로는 모두 크랩스(Krebs)에 의해 발견되어 이들을 크랩스 이중회로(Krebs bicycle)라 부르기도 한다. 두 회로는 서로 밀접하게 연결되어 있다. 요소 회로의 아미노기 주개 중 하나인 아스파트산은 시트르산 회로의 중간체인 옥살아세트산으로부터 생성된다. 아스파트산은 또 다른 회로인 말산-아스파트산 통로(Malate-aspartate shottle)의 중간체다.
나중에 배우겠지만, 산화인산화를 수행하기 위해 세포질 NADH는 미토콘드리아 내부로 들어올 필요가 있다. 하지만 미토콘드리아는 NADH 수송체를 갖고 있지 않다. 때문에 세포질 NADH는 우회적인 방법을 통해 미토콘드리아 내부로 유입된다. 시트르산 회로의 중간체인 옥살아세트산은 아스파트산의 형태로 미토콘드리아 밖으로 나갈 수 있다. 아스파트산은 다시 세포질에서 옥살아세트산으로 전환된다. 옥살아세트산은 NADH에 의해 환원되어 말산을 형성한다. 말산은 미토콘드리아 말산 수송체에 의해 미토콘드리아 내부로 들어와 시트르산 회로에 유입되고, 시트르산 회로에서 말산은 산화되며 NADH를 생성한다. 이 과정은 결과적으로 1분자의 NADH를 세포질에서 미토콘드리아 내부로 옮긴 셈이 된다.
즉, 요소 회로에서 아스파트산을 이용하는 것은 크게 2가지 이점이 있다.
① 말산-아스파트산 통로의 아스파트산 수송체를 이용할 수 있다.
② 카바모일인산을 형성하는 데 비해 비용이 적게 든다.
또한, 요소 회로는 그 자체만 보면 4개 분량의 ATP를 소모하는 회로다. 하지만 아르지니노석신산 분해효소에 의해 생성되는 퓨마르산이 시트르산 회로로 유입되어 1분자의 NADH를 생성하고, NADH는 약 2.5분자의 ATP를 생성해내므로 요소 회로 전체적으로는 약 1.5분자의 ATP를 소비하는 셈이 된다. 이 또한 요소 회로와 시트르산 회로 연결의 이점이라 할 수 있다.
3. 요소 회로의 조절
요소 회로의 속도는 동물의 식이에 따라 조절된다. 고단백 식이, 기아 등으로 생체 내 질소 화합물이 축적되면, 4가지 요소 회로 효소와 카바모일신산 합성효소 Ⅰ의 합성 속도가 빨라져 효소의 양이 증가한다. 반면, 단백질이 거의 소비되지 않을 경우 요소 회로의 효소는 낮은 수준으로 합성된다.
카바모일인산 합성효소 Ⅰ는 입체다른자리 조절자로 N-아세틸글루탐산(N-Acetylglutamete)을 갖는다. 생체 내 아르지닌의 농도가 높아지면 N-아세틸글루탐산 생성효소의 활성이 증가하고, 많아진 N-아세틸글루탐산은 카바모일인산 합성효소 Ⅰ의 활성을 높여 요소 회로의 속도를 증가시킨다. 증가된 요소 회로의 속도는 높은 아르지닌 농도를 다시 정상으로 되돌려 놓을 때까지 유지된다.
4. 요소 회로의 유전적 결함
요소 회로의 유전적 결함은 유리 암모니아가 그대로 혈류를 떠돌아다니는 고암모니아혈증(Hyperammonemia)을 유발한다. 때문에 아미노산 분해 자체만으로 심각한 결과를 초래할 수 있지만, 그렇다고 해서 무단백 식이를 치료법으로 사용할 수는 없다. 20개의 아미노산 중 절반은 인체가 스스로 합성할 수 없어 무조건 섭취해야 하는 필수아미노산(Essential amino acids)이기 때문이다.
벤조산과 페닐부티르산 등 방향족 산(Aromatic acid)은 혈중 암모니아 수준의 저하에 도움을 준다. 이들은 글라이신 혹은 글루타민과 결합해 소변을 통해 빠져나오는데, 그러면 인체는 부족해진 글라이신과 글루타민을 합성하기 위해 혈중 암모니아를 소모하게 된다. 요소 회로의 1, 2, 3단계 효소 결핍의 경우 아르지닌 보충 식이가 도움이 되는데, 매우 드문 4단계 효소 결핍의 경우 식단에서 아르지닌을 무조건 제외해야 한다.
여기까지 요소 회로와 연결된 시트르산 회로, 요소 회로의 조절에 대해 알아보았다. 다음 글에서는 20종의 표준 아미노산 각각이 정확히 어떤 경로를 거쳐 분해되는지에 대해 알아보도록 하자.
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